1992年3月12日,中共廣東省委批准成立橫琴經濟開發區。1992年7月22日,珠海市橫琴經濟開發區管理委員會正式掛牌成立。
2002年,廣東省與澳門達成共識,確定把橫琴島作為珠海、澳門兩地合作的重點,全面開發橫琴島的旅遊經濟,使該島真正成為珠澳合作的橋頭堡。
2004年召開的粵澳合作聯席會議上,兩地探討按照「共同開發、利益共用」方針,提出在珠海橫琴島設立「泛珠三角橫琴經濟合作區」,由泛珠三角9+2省區合作的整體框架下進行開發。
2006年11月28日,由廣東省發改委與珠海市政府聯合提交的《橫琴島開發建設總體規劃綱要》在省政府常務會議上獲審議並原則通過,提出橫琴島科技研發、高新產業、會議商展和旅遊休閒4大主導功能。
2009年1月,時任中共中央政治局常委、國家副主席的習近平宣布中央政府已決定同意開發橫琴島。6月,國務院常務會議討論並原則通過《橫琴總體發展規劃》,將橫琴島納入珠海經濟特區範圍,對口岸設置和通關制度實行分線管理。
8月14日,國務院正式批准實施《橫琴總體發展規劃》,將橫琴定位為「一國兩制」下探索粵港澳合作新模式的示範區,深化改革開放和科技創新的先行區、促進珠江口西岸地區產業升級發展的新平台。12月16日,作為全國第三個國家級新區,珠海橫琴新區正式掛牌成立。
2019年12月20日,國家發展和改革委員會發布消息稱,按照中央決策部署,發改委同有關方面積極支援在橫琴設立粵澳深度合作區,構建粵澳雙方共商共建共管的體制機制。
2021年9月5日,中共中央、國務院印發的《橫琴粵澳深度合作區建設總體方案》正式公布。《方案》共分6章,規定合作區的戰略定位為:促進澳門經濟適度多元發展的新平台、便利澳門居民生活就業的新空間、豐富「一國兩制」實踐的新示範,以及推動粵港澳大灣區建設的新高地。最終發展目標為到2035年,「一國兩制」強大生命力和優越性全面彰顯,合作區經濟實力和科技競爭力大幅提升,公共服務和社會保障體系高效運轉,琴澳一體化發展體制機制更加完善,促進澳門經濟適度多元發展的目標基本實現。
2021年9月17日,橫琴粵澳深度合作區管理機構揭牌,並依法承接原珠海橫琴新區管理委員會有關權利和義務。
2023年2月8日,廣東省人大常委會發布《橫琴粵澳深度合作區發展促進條例》全文,該條例共有8章66條,由廣東省第十三屆人大常委會第四十八次會議審議通過,自2023年3月1日起施行。該條例旨在為橫琴粵澳深度合作區建設提供強有力的法治保障,推動澳門長期繁榮穩定和融入國家發展大局。
2023年12月21日,國家發改委正式發布《橫琴粵澳深度合作區總體發展規劃》。規劃範圍為橫琴島「一線」和「二線」之間的海關監管區域,總面積約106平方公里。其中,橫琴與澳門特別行政區之間設為「一線」;橫琴與中華人民共和國關境內其他地區之間設為「二線」。規劃期至2035年。規劃提出到2024年、2029年、2035年的發展目標。
2024年3月1日零時起,橫琴粵澳深度合作區正式封關運行。